Табачный дым может подготавливать клетки лёгких к развитию разных типов рака

Длительное воздействие сигаретного дыма способно изменять состояние стволовых клеток лёгких, создавая условия для их злокачественного перерождения. Исследователи показали, как такие изменения взаимодействуют с нарушениями в генах и могут направлять развитие опухоли по разным сценариям.

Работу провели специалисты Онкологического центра имени Сидни Киммела Университета Джонса Хопкинса. Результаты опубликованы в PNAS. Учёные выращивали органоиды — небольшие трёхмерные модели лёгочной ткани мышей — и до шести месяцев обрабатывали их конденсатом табачного дыма. Часть ранних результатов подтвердили в органоидах из человеческой ткани.

Под воздействием дыма две популяции стволовых клеток постепенно приобретали разные предопухолевые состояния. Менялась активность генов и их эпигенетическая регуляция — механизмы, которые управляют работой генов без изменения последовательности ДНК. Иными словами, воздействие затрагивало не только возможные мутации, но и клеточную «программу», определяющую реакцию на них.

Одновременно ослабевали некоторые сигнальные пути, связанные с иммунными реакциями и гибелью клеток. В частности, снижалась активность ZBP1 — регулятора воспалительной клеточной смерти. Такие изменения могут помогать будущим опухолевым клеткам выживать, нарушая механизмы их устранения.

Затем исследователи внесли в органоиды одно из двух генетических изменений: мутацию KRAS либо отключение гена TP53, который выполняет противоопухолевую функцию. После пересадки клеток мышам опухоли возникли только при сочетании этих изменений с предшествующим воздействием дыма. В контрольных условиях один лишь дым или одно лишь генетическое изменение опухолей не вызывали.

Результат зависел от внесённого нарушения. При мутации KRAS развивались опухоли с признаками аденокарциномы, связанные с изменёнными бронхиолоальвеолярными стволовыми клетками. Потеря TP53 приводила к плоскоклеточному раку, связанному с базальными стволовыми клетками дыхательных путей.

Исследование показывает, что значение имеет сочетание генетического нарушения и состояния клетки, в которой оно возникает. Длительное воздействие дыма может создавать разные клеточные условия, благоприятные для определённых опухолевых сценариев.

Авторы рассчитывают найти молекулярные признаки ранних изменений и новые мишени для терапии. Однако результаты получены главным образом в лабораторных моделях и опытах на мышах. Возможность использовать их для оценки риска, профилактики или лечения рака у людей ещё предстоит проверить.