Рак поджелудочной железы использует механизм свертывания крови для защиты от иммунитета

Учёные обнаружили ранее неизвестный способ, с помощью которого опухоли поджелудочной железы могут защищаться от иммунной системы. Оказалось, что небольшие группы раковых клеток способны использовать механизм свертывания крови и заживления ран для создания вокруг себя своеобразного иммунного щита.

Исследование провели специалисты Медицинской школы Икана при больнице Маунт-Синай. Полученные результаты могут помочь понять, почему рак поджелудочной железы плохо поддаётся иммунотерапии, а также указать новые способы повышения эффективности лечения. Работа опубликована в научном журнале Nature.

Почему иммунитету трудно атаковать опухоль

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы считается одной из самых опасных форм рака. Пятилетняя выживаемость пациентов составляет около 13%. Заболевание часто обнаруживают на поздних стадиях, а опухоль отличается высокой устойчивостью к существующим методам лечения.

Иммунотерапия, помогающая иммунной системе распознавать и уничтожать злокачественные клетки, уже изменила лечение некоторых видов рака. Однако при опухолях поджелудочной железы она обычно показывает ограниченную эффективность.

Одной из причин является особое микроокружение опухоли. Оно формирует плотный защитный барьер, подавляет иммунный ответ и затрудняет проникновение Т-клеток, способных атаковать рак.

Новое исследование показало, что важную роль в создании такой защиты может играть фибрин — белок, участвующий в свертывании крови и восстановлении повреждённых тканей.

Как раковые клетки создают защитную нишу

С помощью технологии пространственной геномики Perturb-map учёные проследили, как активность различных генов влияет на расположение раковых и иммунных клеток внутри опухоли.

Исследователи выявили два белка — PAI1 и PAI2, вырабатываемые некоторыми клетками рака поджелудочной железы. Они препятствуют нормальному разрушению фибрина, из-за чего этот белок накапливается вокруг злокачественных клеток.

Богатая фибрином среда привлекает макрофаги — иммунные клетки, которые в нормальных условиях участвуют в борьбе с инфекциями, удалении повреждённых клеток и заживлении тканей. Однако внутри опухоли их поведение может изменяться.

Под влиянием созданного раковыми клетками окружения макрофаги начинают подавлять противоопухолевый иммунный ответ. Они скапливаются в определённых участках и мешают активированным Т-клеткам проникать к опухоли. В результате защиту получают не только клетки, производящие PAI1 и PAI2, но и расположенные рядом злокачественные клетки.

Таким образом, рак фактически использует естественный механизм восстановления тканей в собственных интересах, превращая систему заживления ран в средство защиты от иммунной атаки.

Для формирования защиты достаточно 5% клеток

Одним из наиболее неожиданных результатов стало то, что иммунная защита распределяется внутри опухоли неравномерно. Её создают небольшие скопления особенно активных раковых клеток.

В лабораторных моделях даже 5% клеток, способных производить PAI1, было достаточно, чтобы изменить иммунную среду вокруг опухоли. Рядом с такими клетками увеличивалось количество подавляющих иммунитет макрофагов и одновременно уменьшалось присутствие активированных Т-клеток.

Это означает, что сравнительно небольшая популяция опухолевых клеток может влиять на значительно большую область и обеспечивать защиту соседним клеткам. Подобная неоднородность опухоли считается одной из причин, по которым многие виды лечения со временем теряют эффективность.

Учёные нашли несколько возможных мишеней

Исследователи проверили, можно ли разрушить сформированные опухолью иммунозащитные участки. В доклинических моделях удаление генов, отвечающих за образование PAI1 или PAI2, уменьшало накопление фибрина, ослабляло подавление иммунитета и замедляло рост опухоли.

Похожий результат был получен при использовании экспериментального препарата, блокирующего этот механизм. После такого воздействия опухоли становились более чувствительными к иммунотерапии анти-PD-1. Улучшение также наблюдалось при нарушении взаимодействия между фибрином и макрофагами.

Таким образом, потенциальное лечение можно направить сразу на несколько звеньев защитной системы: белки PAI1 и PAI2, формируемую ими фибриновую среду или макрофаги, скапливающиеся возле раковых клеток.

Возможная связь с образованием тромбов

Открытие также может частично объяснить, почему пациенты с раком поджелудочной железы имеют повышенный риск тромбоза глубоких вен и других осложнений, связанных со свертыванием крови.

Предполагается, что опухоль способна одновременно усиливать процессы образования фибрина и подавлять противоопухолевую активность иммунной системы. Однако точная связь между локальными изменениями внутри опухоли и развитием тромбов во всём организме требует дальнейшего изучения.

Пока речь не идёт о готовом методе лечения. Эксперименты проводились на доклинических моделях, а также с применением пространственного анализа образцов опухолей пациентов. Учёным ещё предстоит определить, будет ли блокирование этого сигнального пути безопасным и эффективным для людей.

Тем не менее исследование раскрывает важную слабость защитной системы рака поджелудочной железы. Если созданные опухолью фибриновые ниши удастся разрушить, иммунным клеткам станет легче проникать к злокачественным клеткам, а существующие методы иммунотерапии могут оказаться значительно эффективнее.