Учёные нашли «ахиллесову пяту» рака поджелудочной железы: открытие может улучшить лечение агрессивных опухолей

Рак поджелудочной железы — один из самых смертоносных видов онкологии. Пятилетняя выживаемость при панкреатической протоковой аденокарциноме (PDAC) составляет всего около 13%. Причина в том, что этот рак практически не реагирует ни на химиотерапию, ни на лучевую терапию, ни на иммунотерапию. Однако новое исследование учёных из Медицинской школы Университета Индианы (США) выявило неожиданную уязвимость опухоли, которая может привести к созданию более эффективных методов лечения не только PDAC, но и других агрессивных видов рака.

Протеиновый дуэт Ref-1 и PRDX1

Учёные обратили внимание на два белка — Ref-1 (redox effector factor-1) и PRDX1 (peroxiredoxin-1), уровень которых аномально высок в опухолях поджелудочной. Ref-1 работает как «переключатель» для генов, связанных с ростом и устойчивостью раковых клеток: он поддерживает их в активном состоянии, помогая опухоли выживать. PRDX1, в свою очередь, играет роль «телохранителя» — он нейтрализует активные формы кислорода (ROS), создавая химические условия, в которых Ref-1 может беспрепятственно выполнять свою функцию.

Такое «партнёрство» делает опухоль чрезвычайно живучей. Исследователи решили проверить: что будет, если убрать защиту PRDX1 и одновременно блокировать активность Ref-1?

Генетическое редактирование и новая терапия

Для экспериментов использовались технологии CRISPR/Cas9 и малые интерферирующие РНК (siRNA), чтобы снизить уровень PRDX1 в клетках PDAC. Далее клетки обрабатывались препаратом APX2014, который подавляет активность Ref-1.

Эксперименты проводились на разных моделях:

клеточных культурах опухолевых клеток и раково-ассоциированных фибробластов (CAFs),

трёхмерных моделях опухолевой ткани,

мышах с пересаженными человеческими опухолями.

Результаты оказались впечатляющими: потеря PRDX1 делала клетки намного более чувствительными к препарату против Ref-1. При этом комбинация двух методов приводила к выраженному апоптозу (запрограммированной гибели клеток).

Особенно важно, что и сами CAFs, составляющие основу стромы опухоли, тоже зависели от этих белков. Это значит, что терапия воздействует не только на раковые клетки, но и на их «поддерживающую среду», лишая опухоль защиты.

Результаты на животных моделях

У мышей с выключенным PRDX1 и обработанных APX2014 опухоли были меньше по размеру и массе, а выживаемость значительно выше. Анализ тканей пациентов также подтвердил, что у больных PDAC уровень обоих белков (Ref-1 и PRDX1) значительно выше, чем в нормальных тканях.

«Нас особенно удивило, что именно PRDX1 оказался критически важен. Среди всей семьи схожих белков только его отсутствие делало опухоли настолько уязвимыми», — отмечает профессор Марк Келли, один из авторов работы.

Перспективы и ограничения

Исследование пока ограничено лабораторными данными и экспериментами на животных. Лекарство APX2014 вводилось мышам прямо в опухоль, тогда как в клинической практике предпочтительнее пероральные или внутривенные формы. Кроме того, взаимодействие между опухолью и стромой в условиях человеческого организма остаётся до конца не изученным.

Тем не менее, работа открывает перспективу двойного таргетирования Ref-1 и PRDX1 как стратегии преодоления лекарственной устойчивости PDAC. Более того, многие другие агрессивные опухоли тоже зависят от редокс-сигналинга. Это значит, что подход может оказаться универсальным.

Дополнительным плюсом является то, что близкий аналог APX2014 — препарат APX3330 — уже существует в пероральной форме и проходит клинические испытания. Это может ускорить переход от доклинических данных к тестированию новой комбинации на пациентах.

Итог

Работа исследователей из Университета Индианы выявила слабое место в системе защиты рака поджелудочной железы. Блокировка «связки» Ref-1 и PRDX1 не только подрывает выживание опухолевых клеток, но и разрушает их взаимодействие со стромой. Это открытие сулит надежду на создание более эффективных, таргетных и менее токсичных методов терапии одного из самых трудноизлечимых видов рака.