Компьютерная модель упрощает идентификацию иммунных клеток для лечения рака легких

Исследователи из Онкологического центра имени Киммела при Университете Джона Хопкинса и Института онкологической иммунной терапии Bloomberg-Kimmel разработали компьютерную модель, которая помогает ученым идентифицировать иммунные клетки, борющиеся с опухолью, у пациентов с раком легких, получающих терапию ингибиторами иммунных контрольных точек.

В своем исследовании, опубликованном 3 февраля в журнале Nature Communications, команда, включая первого автора Жена Цзэна, доктора философии, младшего научного сотрудника по биоинформатике в Онкологическом центре Киммела, продемонстрировала, что их трехгенная компьютерная модель «MANAscore» может идентифицировать иммунные клетки, на которые нацелены терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Модель также помогла команде выявить различия, связанные с ответом пациента на иммунотерапию.

«Мы разработали способ идентификации клеток, на которые непосредственно нацелены ингибиторы иммунных контрольных точек, и если мы можем их выявить, то можем их изучать», — говорит старший автор исследования, Келли Смит, доктор философии, доцент онкологии в Университете Джона Хопкинса. «Если мы можем их изучать, это означает, что мы можем идентифицировать лучшие биомаркеры и цели для комбинированной иммунотерапии».

Ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как ингибиторы PD-1, доступны для лечения десятков видов рака. Эти революционные терапии работают, высвобождая клетки, уничтожающие опухоли, называемые Т-клетками, которые блокируются белком PD-1.

Ингибиторы PD-1 активируют Т-клетки пациента, позволяя иммунной системе более эффективно бороться с раком. Однако не все пациенты реагируют на эти терапии, и ученым необходимо понять, почему это происходит, чтобы разработать улучшенные методы лечения для тех, кто не отвечает на терапию.
«Т-клетки, активные против опухоли, имеют решающее значение для ответа пациента на терапию, но их трудно найти», — говорит Цзэн.

Смит помогла разработать технологию MANAFEST (Mutation-Associated NeoAntigen Functional Expansion of Specific T Cells), которую она и коллеги впервые описали в журнале Cancer Immunology Research в 2018 году.

Их подход сочетал MANAFEST с секвенированием на уровне отдельных клеток для выявления этих редких иммунных клеток у шести пациентов с раком легких — трудоемкий процесс, который занял несколько лет и стоил миллионы долларов.

Первоначальное исследование показало, что иммунные клетки, активированные иммунотерапией, имеют общую экспрессию генов. В новом исследовании Цзэн, Смит и их коллеги продолжили эти открытия, разработав модель MANAscore.

«Наша модель позволяет нам пропустить трудоемкий и дорогой процесс для идентификации клеток, на которые нацелена иммунотерапия, и поможет нам определить, что отличает тех, кто отреагирует на эти терапии», — говорит Смит. «Мы не первые, кто разработал такую модель, но наша отличается тем, что она использует только три гена, в то время как наиболее часто используемая модель требует более 200 генов. Наша проще и удобнее».

Команда также обнаружила ключевые различия в Т-клетках, активированных в опухолях пациентов, которые ответили на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек, по сравнению с теми, кто не ответил. У пациентов, которые ответили на терапию, наблюдается более высокая доля Т-клеток, напоминающих стволовые, которые служат резервуаром для новых клеток и могут развиваться в эффективные клетки, борющиеся с опухолью, говорит Цзэн.

Это наблюдение может помочь объяснить, почему пациенты более эффективно реагируют; стволоподобные характеристики могут облегчить размножение Т-клеток в армию клеток, борющихся с опухолью. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих наблюдений.

«Стволоподобные характеристики Т-клеток критичны, потому что они позволяют клеткам обновляться и сохраняться на длительный срок», — говорит Цзэн. «Это обеспечивает поддержание иммунного ответа и способность расширяться в сильную популяцию эффекторных Т-клеток при необходимости».

Тем временем команда работает над разработкой клинического теста, использующего мультиспектральные панели иммунофлуоресценции для идентификации трехгенной подписи Т-клеток, реагирующих на иммунотерапию.

«Мы надеемся перевести нашу трехгенную подпись в биомаркер, который клиницисты смогут использовать для ведения лечения рака», — говорит Смит.
Цзэн также использует свою новую модель для того, чтобы выяснить, помогает ли близость Т-клеток с трехгенной подписью к другим типам иммунных клеток, таким как регуляторные Т-клетки, контролировать иммунный ответ.

«Мы хотим применить нашу модель к пространственным данным, чтобы понять, влияют ли взаимодействия между Т-клетками, нацеленными на опухоль, и другими типами клеток на клинические результаты», — говорит Цзэн.

Она также сотрудничает с другими лабораториями по всей стране, чтобы выяснить, можно ли использовать MANAscore у пациентов с различными типами рака. Они создали базу данных с данными секвенирования отдельных клеток по различным типам рака и будут использовать этот показатель для выявления характеристик Т-клеток-ответчиков, специфичных для различных видов рака.